來自美國、德國、意大利等100多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的近150位科學(xué)家通力合作，聯(lián)合在頂級期刊《自然》發(fā)表了這篇文章，他們開發(fā)了一個(gè)超級AI系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于腫瘤組織DNA的甲基化數(shù)據(jù)，可以準(zhǔn)確區(qū)分近100種不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。更厲害的是，這個(gè)AI系統(tǒng)還能自學(xué)成才，發(fā)現(xiàn)一些臨床指南里面沒有的新分類。
為了更廣泛的可訪問性，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)免費(fèi)的在線分類工具，不需要任何額外的現(xiàn)場數(shù)據(jù)處理。團(tuán)隊(duì)稱，研究結(jié)果為跨越其他癌癥實(shí)體生成基于機(jī)器學(xué)習(xí)的腫瘤分類器提供了藍(lán)圖，并具有從根本上改變腫瘤病理的應(yīng)用前景。
大約一個(gè)月之前，張康教授那篇《重磅！中國科學(xué)家最新醫(yī)學(xué)AI成果榮登《細(xì)胞》雜志》在朋友圈刷屏，也充分體現(xiàn)了公眾對于AI技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的不斷突破給予了極大的熱情。
準(zhǔn)確的診斷對于適當(dāng)?shù)募膊≈委熤陵P(guān)重要。目前，臨床上中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷核心技術(shù)還是基于顯微鏡的組織學(xué)診斷。然而，這需要對細(xì)微的細(xì)胞改變進(jìn)行評估。在某些情況下，可能導(dǎo)致不同個(gè)體對特定樣本進(jìn)行不同的分類。如今，技術(shù)的發(fā)展使大量的分子數(shù)據(jù)能夠被獲取和評估，這種主觀判斷的誤差也在不斷縮小。
1926年，一篇由神經(jīng)外科醫(yī)生Percival Bailey和Harvey Cushing發(fā)表的題為“神經(jīng)膠質(zhì)瘤組的腫瘤分類與預(yù)后相關(guān)的研究”，為公眾提供了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癌癥類型的發(fā)展、細(xì)胞特征和臨床后果的早期認(rèn)識(shí)。
這本書的標(biāo)題充滿了預(yù)見性，因?yàn)樗麄兯珜?dǎo)的基于顯微鏡的診斷方法并不普遍。作者的想法早于他們的時(shí)間。例如，書名中的“histo-genetic”一詞指出了細(xì)胞變化與遺傳學(xué)之間的聯(lián)系。Bailey 和Cushing對細(xì)節(jié)的強(qiáng)烈關(guān)注使得他們能夠發(fā)現(xiàn)與臨床結(jié)果相關(guān)的宏觀和微觀腫瘤特征，并提出了14種腫瘤的分類。
今天，許多腦腫瘤通過組織學(xué)和分子特征的分析來鑒定。世界衛(wèi)生組織在2016年更新其對某些腦腫瘤的診斷指南，以推薦一種結(jié)合組織學(xué)和分子信息的綜合診斷方法。然而，不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)特性有高度特異性，很難確診。很多在顯微鏡下表現(xiàn)相似的腫瘤，實(shí)際上有不同的基因變異特點(diǎn)，這些幾乎是很難觀察到的，這就給精準(zhǔn)診斷帶來了極大的困難。
組織學(xué)分析的一個(gè)重要發(fā)展是計(jì)算工具的拓展，讓機(jī)器學(xué)習(xí)過程分析組織學(xué)數(shù)據(jù)。在這種方法中，使用由醫(yī)生分類的腫瘤樣本圖像的數(shù)據(jù)集對“計(jì)算機(jī)”進(jìn)行“訓(xùn)練”。計(jì)算機(jī)使用分類信息來開發(fā)自己的模式識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)，用以識(shí)別腫瘤類型。然而，如果缺乏對某些腫瘤明確定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者如果不同類型的腫瘤在組織學(xué)上難以區(qū)分，機(jī)器就會(huì)遇到挑戰(zhàn)。
研究團(tuán)隊(duì)決定專注于分類信息，其分類不需要復(fù)雜的視覺評估。他們采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法根據(jù)DNA甲基化的變化（將甲基添加到DNA中）進(jìn)行腫瘤分類，并將這些診斷與病理學(xué)家使用組織學(xué)分析所做的診斷相比較。
DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的基因表觀修飾方式之一。這類改變不會(huì)改變DNA序列，但可影響基因表達(dá)或細(xì)胞命運(yùn)。異常DNA甲基化和癌癥其他后生變化的作用正日益明顯。在許多癌癥中，表觀遺傳變化的基因組范圍模式（稱為表觀基因組）可能發(fā)生顯著改變。例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤中基因IDH1或IDH2的突變引起DNA甲基化模式的全基因組失調(diào)，這可能與特定的臨床結(jié)果相關(guān)。
之前的研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了在某些類型的腦腫瘤中，分析DNA甲基化的診斷優(yōu)勢：甲基化特征一方面能夠標(biāo)記相應(yīng)的細(xì)胞變化，一方面還能夠用于追蹤細(xì)胞來源，例如用來診斷那些病灶不明的癌癥。然而，常規(guī)的全基因組范圍甲基化分析對于臨床診斷仍然不常見，原因有幾個(gè)：成本；樣品要求；缺少必要的數(shù)據(jù)分析專家以及這些發(fā)現(xiàn)是否會(huì)對臨床治療產(chǎn)生影響。
但是，相關(guān)研究正在取得一些進(jìn)展?，F(xiàn)在科學(xué)家已經(jīng)可以很容易地從經(jīng)福爾馬林固定后石蠟包埋的少量組織（FFPE）中提取DNA。
作者向計(jì)算機(jī)提供了由世界衛(wèi)生組織分類的幾乎所有CNS腫瘤類型樣本的全基因組甲基化數(shù)據(jù)。此外，為了區(qū)分中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤與其他腫瘤和正常腦組織之間的差異，研究團(tuán)隊(duì)還分析了部分間充質(zhì)腫瘤、黑色素瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤以及6種垂體腺瘤，以及健康腦組織的DNA甲基化情況。
根據(jù)世衛(wèi)組織的分類以及樣本的診斷結(jié)果，在有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法下，分析世衛(wèi)組織定義的每類腫瘤的甲基化特征；然后又用無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)算法再分析一遍，讓AI系統(tǒng)總結(jié)出自己對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤甲基化的認(rèn)知。
經(jīng)過訓(xùn)練，計(jì)算機(jī)可以根據(jù)特定的甲基化特征將腫瘤分為82個(gè)不同的類別。其中有29個(gè)符合世衛(wèi)組織定義的特定腫瘤類型，第二類也有29個(gè)，它們能與WHO分類中的某種腫瘤下面的亞類型匹配。剩下的就是只能部分匹配，或者完全不能匹配。
研究人員認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員更深入地理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，并有助于治療方案的選擇或診斷工具的發(fā)展。
圖1：使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法的腫瘤分類。Capper 等人使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法根據(jù)稱為甲基化的DNA改變類型的全基因組模式對腦腫瘤進(jìn)行分類。使用基于標(biāo)準(zhǔn)顯微鏡分析或選定病理學(xué)家診斷的腫瘤樣品的甲基化數(shù)據(jù)來訓(xùn)練計(jì)算機(jī)。訓(xùn)練結(jié)束后，電腦獲得1104個(gè)測試用例
作者比較了計(jì)算機(jī)和病理學(xué)家所做的診斷。在60.4%的樣本上，AI系統(tǒng)和病理學(xué)家診斷是一致的。15.5%的樣本AI系統(tǒng)和病理學(xué)家的也是一致的，只不過AI系統(tǒng)認(rèn)為，它們應(yīng)該屬于一個(gè)更小的亞型。還有12.6%的病例，AI系統(tǒng)和病理學(xué)家診斷的結(jié)果不一致。經(jīng)過更加深入的分析（例如基因測序）之后，92.8%的樣本是AI系統(tǒng)正確。
考慮到每種樣本的低成本與標(biāo)準(zhǔn)癌癥診斷相比的優(yōu)勢，研究團(tuán)隊(duì)的方法是否代表了腫瘤診斷的未來可能標(biāo)準(zhǔn)？
針對這個(gè)問題，研究者也提出，
獲得腫瘤標(biāo)本的全面分子圖譜當(dāng)然是有用的（尤其是當(dāng)與顯微鏡檢查相結(jié)合時(shí)），并且可能會(huì)隨著醫(yī)學(xué)治療變得更加個(gè)性化以適應(yīng)個(gè)體腫瘤特征的前進(jìn)方向。
組織學(xué)仍然是疾病分類中不可或缺的部分，因?yàn)轱@微鏡標(biāo)本保存和檢查的標(biāo)準(zhǔn)方法為世界各地臨床實(shí)驗(yàn)室使用的常規(guī)診斷工作流程提供了最容易獲取和標(biāo)準(zhǔn)化的切入點(diǎn)。疾病可以在分子和細(xì)胞變化中表現(xiàn)出來； 因此，整合分子分析和視覺檢查的方法可以加強(qiáng)診斷能力。
常規(guī)和廣泛使用由研究人員開發(fā)的平臺(tái)，對于目前許多實(shí)驗(yàn)室來說可能并不實(shí)用。所以這種技術(shù)最可能的直接應(yīng)用是評估具有不明確組織學(xué)特征的病例。然而，這一新的方法對傳統(tǒng)方式來說是一個(gè)有益的補(bǔ)充。
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